Science子刊:脑瘤重磅疗法问世

时间:2017-07-25 23:40   来源:未知

日前,美国前总统奥巴马罕看法在推特上写道:“约翰·麦凯恩是一名美国英雄,也是我见过的最勇敢的斗士之一。癌症基本不知道它面对的是怎样一名对手。约翰,让癌症见鬼去吧!”不到24个小时,这条推文收成了150万个“赞”。

麦凯恩是奥巴马在2008年美国大选中的竞选对手。一天前,他的办公室向外界宣布,这名80岁的白叟患有胶质母细胞瘤,一种最为常见,极具侵袭性的脑部肿瘤——许多人在确诊时,肿瘤已经扩散到了脑部的多个区域,因此无法通过手术来完全移除。由于目前没有能有效掌握这种疾病的疗法,一项统计数据表明,在手术后病情复发的胶质母细胞瘤患者,或许只能活上6个月。

《科学》官网以为这一研究的发现有望加速用CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤的过程(图片来源:《科学》)

偶合的是,昨天,《科学》子刊《Science Translational Medicine》登载了一篇论文,介绍了一种用T细胞疗法治疗胶质母细胞瘤的策略。发表之后,这篇论文立即得到了大批关注——这款疗法正是在即将前刷爆整个医药人朋友圈的CAR-T疗法,它的研究人之一是CAR-T疗法的先驱Carl June教学。

这个研究团队的成员之一是CAR-T疗法先驱Carl June教授(图片来源:MIT Technology Review)

先简略介绍一下CAR-T这种T细胞疗法。我们知道,T细胞是人体免疫系统里的战士。它们冲锋陷阵在免疫反映的第一线,有才能对细胞进行杀伤。而这些T细胞的潜在目标之一,就是癌细胞。

为了增强T细胞对癌细胞的杀伤效果,科学家们开发出了一种全新的疗法:他们先从患者体内分别出T细胞,然后利用生物工程的手腕改造这些T细胞,使它们表达“嵌合抗原受体”(chimeric antigen receptor,缩写为CAR)。这些受体能特异性地找到癌细胞表面的抗原,赞助T细胞辨认。另外,在T细胞识别了癌细胞后,这些受体还能对T细胞进行激活,加强它们的活性。随后,这些经过改造的T细胞在体外不断扩增为一支大军,并终极输回患者体内,向肿瘤发动进攻。

换句话说,“CAR”就好象是T细胞人手一张的通缉令。它们看到癌细胞时,就会绝不留情地展开袭击。

CAR-T疗法的一般操作流程(图片来源:Memorial Sloan Kettering Cancer Center

CAR-T疗法的理念自提出后,便得到了诸多专家们的一致看好。几周前,美国FDA的一个评审委员会以“10:0”的投票结果,一致支持诺华(Novartis)公司的CAR-T疗法上市。这也意味着史上首款CAR-T疗法,极有可能在今年问世。

然而由于CAR-T疗法自身的几块短板,简直没有人想到它有望治疗胶质母细胞瘤。首先,它需要从患者体内提取T细胞,再进行改造。假如患者T细胞的活性不强,CAR-T疗法的效果也会打个折扣。可怜的是,胶质母细胞瘤的患者,正属于这一范围。

其次,CAR-T疗法的一个潜在副作用是神经毒性。这一副作用会与病发于大脑的胶质母细胞瘤发生怎样的关系,谁都不知道。

第三, 目前来看,CAR-T疗法还局限于白血病、淋巴瘤的治疗,它们属于“血液肿瘤”的领域,与胶质母细胞瘤等“实体肿瘤”有着显著的差别。在实体肿瘤范畴,我们还没看到极具说服力的数据,支持CAR-T疗法的效果。

因此,你能够想象,当Carl June教授与他的协作搭档们在《科学》子 刊上发表用CAR-T疗法尝试治疗胶质母细胞瘤的论文时,读者们有多么惊奇!

这项研究发表在了《科学》子刊《Science Translational Medicine》上(图片来源:《Science Translational Medicine》)

就像前面说的那样,CAR-T疗法里,科学家们需要改造T细胞,让它们识别癌细胞表面的抗原。对胶质母细胞瘤来说,这一潜在的抗原是EGFR蛋白的一种突变类型EGFRvIII,它是人类肿瘤上最为常见的EGFR变异。在胶质母细胞瘤中,EGFRvIII的表达与疾病的预后直接关联——表达量越高,预后就越差。

在一项临床试验中,研究人员们招募了一批表达EGFRvIII,且病情呈现复发的胶质母细胞瘤患者。利用这些患者体内的T细胞,研究人员开发出了CAR-T-EGFRvIII疗法,特异性地针对患者的癌细胞。

初步的成果让研究人员感到满足。他们发现,这款疗法的安全性不错,没有严重的副作用产生。另外,针对EGFRvIII的T细胞,也不会认错人,去识别人体内正常的EGFR蛋白。作为一项早期临床试验,这正是研究人员期盼的结果。

平安性靠谱,那么这款疗法的疗效毕竟怎么样呢?由于没有方法直接评估这些经过改革的T细胞是否进入大脑对癌细胞进行杀伤,研究人员们只能用间接的办法,来检测患者脑部的EGFRvIII是否涌现了下降。在10名接受T细胞输注的患者中,有7名后续接受了脑部手术,这也让研究人员得以获取脑部的样本,用于比较。研究发现,这7名患者中,有5名患者的EGFRvIII抒发程度有较为显明的下降,从一定水平上支持了CAR-T-EGFRvIII疗法的效果。

一些患者的EGFRvIII水平在CAR-T治疗后,出现了下降(图片来源:《Science Translational Medicine》)

上文中我们也提到,胶质母细胞瘤患者的病情一旦复发,往往就只有6个月可活。在这项研究里,接收治疗的10名患者,其中位数存活期约为8个月,有小幅晋升。不外研究职员也指出,斟酌到患者群体之小,该研究中的临床疗效并不作数。确实的疗效还有待进一步验证。

该疗法目前在总生存期的延长上还作用有限(图片来源:《Science Translational Medicine》)

作为一项早期实验,这项研究的意义在于支持了用创新T细胞疗法治疗难治脑部肿瘤的可能性。在这篇论文里,之前关于CAR-T疗法治疗胶质母细胞瘤三个问题,都得到了一定程度的解答:即使是T细胞活性受影响的胶质母细胞瘤患者,其T细胞也足以用来生产CAR-T疗法;这款疗法的保险性有较好的保障;在胶质母细胞瘤的治疗中,研究人员也看到了可喜的迹象。

以PD-1通路抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法后,CAR-T疗法正在掀起一场癌症治疗的全新风暴。我们等待读到更多好消息,也祝愿更多创新疗法可以问世,彻底减少癌症对人类的威胁。

起源:学术经纬

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